- 胆道癌（BTC）または胆管癌は進行性の腫瘍で予後不良である。

クアラルンプール（マレーシア）2025年8月4日 (GLOBE NEWSWIRE) -- Cyclacel Pharmaceuticals, Inc.(NASDAQ: CYCC、NASDAQ: CYCCP、以下「サイクラセル社」）は、米国癌学会年次総会のポスターで報告された独立研究者による前臨床試験「BUBR1を潜在的バイオマーカーとする胆道癌におけるPLK1阻害剤plogosertibの抗腫瘍効果の評価」をCancer Research誌に発表した1。研究者らは、いくつかの胆道癌細胞株が単独療法でも併用療法でもplogosertibに感受性があることを発見した。その抗有糸分裂作用機序と一致して、plogosertibはプロメタフェーズでの有糸分裂チェックポイント複合体（MCC）形成を促進し、BTC細胞のアポトーシスをもたらす有糸分裂停止を誘導した。

著者らはまた、重要な有糸分裂チェックポイントタンパク質であるBUBR1が、プロゴセルチブの有効性を評価するバイオマーカーとして有用である可能性を見出した。BUBR1が高発現しているBTC細胞は、低発現している細胞に比べて、プロゴセルチブに対してより感受性が高いことが判明した。本研究は、BUBR1が高発現しているBTC細胞はPLK1阻害剤であるplogosertibに対して感受性が高く、ATR阻害剤と併用することで相乗効果を示すと結論付けている。このことは、PLK1を標的とすることがBTC治療の有効な戦略となり得ることを示唆しており、特にBUBR1発現は最適な併用療法を知るためのバイオマーカーとなり得る。

胆道がん（BTC）について

BTCは胆管癌とも呼ばれ、肝臓、胆嚢、小腸をつなぐ細い管網である胆道に発生するまれな癌であるが、侵攻性の癌である。米国国立癌研究所のSEERデータベースの推定によると、BTCの米国での年間発生率は10万人当たり4.4人である。BTC患者の予後は悪く、外科的腫瘍切除後でも5年全生存率は約10-40％である。

BTCの治療戦略には、部位や病期に応じて化学療法、手術、放射線療法、標的治療薬などがある。これらのアプローチでは治癒しないため、再発性、難治性、切除不能のBTC患者を治療するアンメット・メディカル・ニーズが緊急に求められている。

ポロ様キナーゼとPlogosertibについて

Polo様キナーゼ1（PLK1）は、細胞分裂または有糸分裂において中心的な役割を果たすセリン・スレオニンキナーゼである。PLK1は、DNA損傷細胞周期チェックポイント、有糸分裂の入口と出口、紡錘体形成、細胞質分裂、すなわち娘細胞への細胞分離の重要な制御因子である。一般に、がん細胞、特にKRAS変異細胞やp53（-）細胞は、PLK1の枯渇に対して非常に感受性が高い。対照的に、細胞周期チェックポイントが無傷の正常細胞は感受性が低い。がん細胞におけるPLK1の薬理学的阻害は、分裂停止の延長によって増殖を阻止し、そのような細胞のアポトーシス死の開始を誘導する。

Plogosertib（旧CYC140）は、新規の低分子で、選択的かつ強力なPLK1阻害剤である。無毒性量でヒト腫瘍異種移植片に顕著な効果を示した。シクラセルのトランスレーショナル・バイオロジー・プログラムは、固形癌と白血病におけるplogosertibの開発をサポートしている。独立したグループによる前臨床データから、特定のARID1Aおよび／またはSMARCA変異がん、およびDNAJ-PKAc融合に関連するがんは、plogosertibによる治療が有効である可能性が示されている。さらに、最近のデータでは、PLK1阻害がKRAS変異転移性大腸癌に有効である可能性が示唆されている。PLK1の過剰発現は、胆道癌、食道癌、線維性肝癌、胃癌、白血病、肺癌、卵巣癌、扁平上皮癌、MYC増幅癌などのいくつかの癌において、患者の予後不良と相関している。

経口plogosertibの臨床第1相試験の初期用量漸増データから、この化合物は5つの投与スケジュールで用量制限毒性は認められず、忍容性が高いことが示唆された。腺様嚢胞癌、胆道癌、卵巣癌、副鼻腔扁平上皮癌の患者において臨床的有用性が認められた。

シクラセル社について

サイクラセル社は臨床段階にあるバイオ医薬品企業で、細胞周期と有糸分裂の生物学に基づいた革新的ながん治療薬を開発している。抗有糸分裂プログラムでは、PLK1阻害剤であるplogosertibを固形癌と血液悪性腫瘍の両方の患者で評価している。シクラセルの戦略は、がんおよび血液疾患を適応症とする新薬候補のパイプラインに基づき、多角的なバイオ医薬品事業を構築することである。追加情報については、www.cyclacel.com。

将来の見通しに関する記述

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出典
サイクラセル社

1 Yoojin Jeong, et al, Abstract 5406: Evaluation of antitumor effects of plogosertib, PLK1 inhibitor in biliary tract cancer with a potential biomarker, Cancer Res (2025) 85 (8 Supplement 1)：5406. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2025-5406.